ЛИНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК «САНИТА»

Современная биотехнология позволяет создавать широкий диапазон биологически активных соединений из биоматериала грибов, включающий антибиотики, противоопухолевые препараты, ингибиторы холестерина, психотропные препараты, иммунодепрессанты и даже фунгициды.

Грибы - царство живых организмов, которые сочетают в себе признаки растений и животных. Известно более 100 тыс. видов грибов, причем предполагается, что реальное число их значительно больше - 250-300 тыс. и более. В мире ежегодно описывают более тысячи новых видов. Подавляющее большинство их обитает на суше, причем встречаются они практически повсеместно, где может существовать жизнь. Подсчитано, что в лесной подстилке 78-90% биомассы всех микроорганизмов приходится на долю грибной массы (примерно 5 т/га).

«С помощью некоторых грибов, получивших название «дрожжи», человечество создало два важнейших продукта, без которых развитие цивилизации было бы просто немыслимо - хлеб и выпивку (спирт, вино и пиво), прекрасно сочетающиеся как друг с другом, так и с высоким полетом духа».

Грибные традиции стали также важной частью создания ряда биологически активных добавок к пище. Линия «САНИТА» объединяет основные принципы фунготерапии, эффективные решения экологического питания и способы насыщения организма биологически активными соединениями.

Особенно интересны проявления антиоксидантных и анти-пролиферационных1,5,7, иммуномодулирующих2,3,9, антидиабетических4 свойств, содержание высокоактивных биологических соединений6, противовоспалительных агентов нестероидного характера8,10,15 .

 

Грибы:

Шиитаке (Lentinula edodes) – гриб-легенда народной медицины Юго-Восточной Азии, в Китае и Японии культивируется и используется уже 3000 лет, известен как «Гриб спящего Будды» и «Императорский гриб». Ещё в период династии Мин (XIV век) врач У Цзюэй рекомендует употреблять шиитаке не только в пищу, но и как «лекарство от болезней верхних дыхательных путей, слабого кровообращения, болезней печени, изнеможения и слабости, а также для повышения жизненной силы ци». Считалось, что эти грибы предотвращают преждевременное старение.

На сегодняшний день шиитаке – самый изученный гриб в мире. Благодаря уникальному полисахариду Лентинан он рекомендован для поддержания иммунной системы, содержит бета-глюкан KS2, пептид, богатый серином, треонином, аланином и пролином, а также витамины РР, В1 и В2, микроэлемент железо.

Рейши (Ganoderma lucidum), известный в Китае как гриб долголетия, используется в качестве целебного средства более 5000 лет, считался “эликсиром вечной молодости”. Он по-прежнему настоятельно рекомендуется китайскими врачами как лучшее средство в домашней аптечке.

Современные исследования показали, что тритерпеноиды и стероиды, выделенные из экстракта этого гриба, проявляют противовоспалительную12,13, антимутагенную и антипероксидантную14 активность, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний11.

Лисички (Cantharēllus cibārius) являются ценными грибами благодаря нескольким полисахаридам, содержащимся в них16, – хитинманнозе, эргостеролу и траметонолиновой кислоте. Хитинманноза является естественным антигельминтиком, эргостерол - активизирует ферменты печени, траметонолиновая кислота проявляет противовирусную активность по отношению к вирусу гепатита.

Лисички – один из лучших растительных источников витамина D2 (эргокальциферола), содержат также восемь незаменимых аминокислот, витамины А, B1, PP, микроэлементы (медь, цинк).

 

  1. Chen P et al. Comparison of antioxidant and antiproliferation activities of polysaccharides from eight species of medicinal mushrooms. Int J Med Mushrooms. 2015;17(3):287-95. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954912 .

  2. Nworu CS. Immunomodulatory and immunorestorative activities of β-d-glucan-rich extract and polysaccharide fraction of mushroom, Pleurutus tuberregium. Pharm Biol et al. 2015 Apr 10:1-12.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25857364.

  3. Kayla K. Pennerman et al. Health Effects of Small Volatile Compounds from East Asian Medicinal Mushrooms. Mycobiology. 2015 Mar; 43(1): 9–13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397387

  4. Wu T et al. Antidiabetic and antioxidant activities of eight medicinal mushroom species from china. Int J Med Mushrooms. 2015;17(2):129-40 .http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25746618

  5. Lam YS, Okello EJ. Determination of Lovastatin, β-glucan, Total Polyphenols, and Antioxidant Activity in Raw and Processed Oyster Culinary-Medicinal Mushroom, Pleurotus ostreatus (Higher Basidiomycetes). Int J Med Mushrooms. 2015;17(2):117-28. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25746617

  6. Senjam Sunil Singh et al. Lectins from Edible Mushrooms. Molecules 2015, 20(1), 446-469, http://www.mdpi.com/1420-3049/20/1/446

  7. Lillian Barros et al. Total phenols, ascorbic acid,b-carotene and lycopene in Portuguese wild edible mushrooms and their antioxidant activity. Food Chemistry 103 (2007) 413–419. http://ac.els-cdn.com

  8. Carlos Moro et al. Anti-inflammatory activity of methanolic extracts from edible mushrooms in LPS activated RAW 264.7 macrophages. Food Chemistry V130, 2, 2012, р. 350–355. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0308814611010107

  9. Hesham A. El Enshasy, Rajni Hatti-Kaul. Mushroom immunomodulators: unique molecules with unlimited applications. Trends in Biotechnology V 31, Issue 12, December 2013, p. 668–677. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167779913002023

  10. Elsayed EA et al. Mushrooms: a potential natural source of anti-inflammatory compounds for medical applications. Mediators Inflamm. 2014;2014:805841. doi: 10.1155/2014/805841. Epub 2014 Nov 23.

  11. Klupp NL et al. Ganoderma lucidum mushroom for the treatment of cardiovascular risk factors. . Cochrane Database Syst Rev. 2015 Feb 17;2:CD007259. doi: 10.1002/14651858.CD007259.pub2.

  12. Solip Choi et al. Anti-inflammatory and heme oxygenase-1 inducing activities of lanostane triterpenes isolated from mushroom Ganoderma lucidum in RAW264.7 cells. Toxicology and Applied Pharmacology. Volume 280, Issue 3, 1 November 2014, р. 434–442. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X14003408/

  13. Horng-Huey Ko et al. Antiinflammatory triterpenoids and steroids from Ganoderma lucidum and G. tsugae. Phytochemistry 68(2008), p. 234-239. http://ac.els-cdn.com/S0031942207003998/1-s2.0-S0031942207003998-main.pdf?_tid=de4e4994-05f4-11e5-b85a-00000aacb35e&acdnat=1432898676_f7c5d4c8ee6c3732ad475eb67cbd7539

  14. Lakshmi, B et al. Antiperoxidative, anti-inflammatory, and antimutagenic activities of ethanol extract of the mycelium of Ganoderma lucidum occurring in south India. Teratogenesis Carcinogenesis and Mutagenesis. Issue SUPPL. 1, 2003, Pages 85-97. http://www.scopus.com/record/

  15. Elsayed EA et al. Mushrooms: a potential natural source of anti-inflammatory compounds for medical applications. Mediators Inflamm. 2014;2014:805841 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4258329/

  16. Lillian Barros et al. Chemical Composition and Biological Properties of Portuguese Wild Mushrooms: A Comprehensive Study. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, P. 3856–3862

 

ЛИНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК «ПРОТЕТИОН»

Разработка Протетионов включает несколько объединяющих принципов:

А. Протетионы 1-9 представляют собой жидкости гелеобразной консистенции, в которых гелеобразователем является яблочный пектин (производство компании Herbstreith & Fox KG, Германия).

  • Пектины – это натуральные структурные компоненты растительных тканей (клеточной стенки и серединной ламели) во всех высших растениях. Пектины содержат галактуроновую кислоту, а также нейтральные сахариды арабинозу и галактозу, что позволяет классифицировать их как гетерополисахариды.

  • Являясь растворимыми пищевыми волокнами, пектины относятся к балластным веществам. Современной теорией адекватного питания они рекомендованы в качестве обязательного компонента для стабилизации обмена веществ. Пектин способен снижать содержание холестерина в организме, улучшать перистальтику кишечника и периферическое кровообращение. Но самым ценным свойством пектина мо΀?но смело назвать его способность очищать живые организмы от вредных веществ (таких как радиоактивные элементы, пестициды и ионы токсичных металлов). Поэтому многие специалисты называют это вещество санитаром организма [1-8].

  • В Протетионах выбор пектина в качестве гелеобразователя обусловлен еще одним важным свойством. Показано, что на гелевых микропленках происходит структурная самоорганизация пептидных молекул [9, 10]. В случае использования яблочного пектина такое самоструктурирование может происходить при определенных технологических условиях, и эти условия являются ноу-хау нашей компании.

 

Б. По электрохимическим показателям все Протетионы имеют свойство восстановителя (окислительно-восстановительный потенциал резко смещен в сторону отрицательных значений).

  • Показано, что регуляция апоптоза клеток на молекулярном уровне осуществляется за счет самых разнообразных факторов, среди которых редокс-статус внутриклеточной среды является одним из важнейших. Глутатион-трипептид (известный как γ-глутамилцистеинилглицин, который химически обозначают GSH) в составе клеток – это основной тиол с малым молекулярным весом, который управляеπ? тиол-дисульфидным редокс-статусом в клетках, что очень важно для нормального редокс-зависимого сигнализирования. Нарушение внутриклеточного баланса в плане соотношения содержания активных форм кислорода (АФК) и антиоксидантов, а также изменения клеточного редокс-статуса и редокс-зависимого сигнализирования наряду с активизацией образования АФК, приводит к окислительному стрессу, связанному с ростом свободнорадикальных и перекисных процессов, и в итоге к разрушению клеточных структур [11, 12].

  • В своем окисленном состоянии две молекулы GSH соединены дисульфидной связью и образуют химическую структуру GSSG. Именно сдвиг в равновесии GSH↔GSSG определяет окислительно-восстановительный потенциал внутриклеточной среды. В качестве параметра, характеризующего процесс окислительно-восстановительного программного регулирования клеточных превращений рассматривается потенциал, вызывающий преобразование средне-половинного числа клеток (Ehc). При нормальных условиях жизнедеятельности клетки такой потенциал обычно находится в пределах −240…−220мВ, что скорее всего предопределяет рост числа клеток (т.е. их пролиферацию). Изменение в «поведении» клеток, по-видимому, начинает наблюдаться при меньших значениях отрицательного потенциала (порядка −200мВ), тогда как еще меньшие потенциалы порядка −170мВ споπ?обствуют апоптозу клеток. При таких низких значениях потенциала равновесие GSH↔GSSG смещается в сторону образования молекул Grx-S2 внутри клеток, что может привести к окислительному стрессу целевых белковых структур посредством переноса на них дисульфидной связи [13].

 

Что такое ГЛУТАТИОН?

  • Глутатион представляет собой широко распространенный в клетках трипептид со специфической функцией. В состав глутатиона входит глицин, цистеин и глютаминовая кислота [14].

Это очень интересно!!!

  • Глутатион содержится практически во всех клетках, его концентрация в среднем 5µМ.

  • Глутатион в больших количествах содержится в печени, эритроцитах и надпочечниках.

Начиная приблизительно с 20-летнего возраста человека, синтез глутатиона организмом падает приблизительно на 1% в год. Неблагоприятные экологические условия и чрезмерное употребление лекарств могут нарушить выработку глутатиона еще быстрее. Ученые полагают, что 30%-ного сокращения выработки глутатиона достаточно, чтобы клетки перестали функционировать нормально.

В литературе встречается более 70 000 публикаций по Глутатиону!

Мировые фармацевтические компании потратили более 500 миллионов долларов на создание препарата, который бы позволял увеличить выработку глутатиона внутри клетки, но эта задача у них так и не увенчалась успехом.

В. Протетионы содержат органоспецифические пептиды, обладающие цитокинной активностью.

В совместном бюллетене “The International Association for Organ Cell Therapy Specialists of Switzerland & Germany”, “The German Society for Thymus Therapy” и “The Swiss Society for Anti-Ageing Medicine” указывается на терапевтическую важность пептидов, выделенных из экстрактов органов животных [15].

Протетионы 1-9 не содержат пептидов, выделенных из экстрактов органов животных. В них реализована инновационная идея формирования природных пептидов. Литературные данные подсказали нам возможность создания пептидов путем их самоорганизации на поверхности тончайших гелеобразных пленок из аминокислот [9, 10], а в качестве структурированной пленки-«матрицы» как раз и был использован яблочный пектин.

Выбор аминокислот в Протетионах основывается на литературных данных [16] и соответствует составу пептидов, выделенных из органов животных, а условия и технология последовательного адсорбционного образования пептидных связей разработаны и внедрены нашей компанией.

 

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В СОСТАВЕ ПРОТЕТИОНов


Полифенольные соединения в Протетионах 1, 7

Полифенолы обычно в изобилии присутствуют в нашем рационе питания и их роль в профилактике таких серьезных недугов как сердечнососудистые заболевания и рак очевидна. Воздействие полифенолов на наше состояние здоровья зависит от их потребляемого количества и биодоступности. Оценки ежедневного потребления в составе пищевых продуктов обычно делаются для каждого класса полифе΀?олов.

Изучаются и сравниваются данные по фармакокинетике, ведутся исследования по идентификации их метаболитов в крови, по способности проникновения во внутриклеточное пространство и по механизмам внутриклеточных превращений, а также исследования биологических свойств связанных метаболитов и специфического накопления полифенолов в целевых видах живых тканей [17].

Полифенолы в составе винограда и черной смородины обладают максимальной антимутагенной и антиоксидантной активностями, протекторным действием по отношению к нейрофиброматозу, легко преодолевают барьер кишечного тракта. В то же время, известны высокая антиоксидантная и Р-витаминная активность антоцианов, противораковые и антиоксидантные свойства кверцетина, кемпферола и ресвератрола, и что все они содержатся в кожице виноградной ягоды. Экспериментально было показано, что продуктам, содержащим суммарные полифенолы винограда, свойственен синергизм антиоксидантной активности.

Богатая палитра флавоноидов, которые являются функциональными производными полифенольных соединений, отражена в составах Протетионов 3, 6 и 8.

Флаван-3-олы экстракта зеленого чая обладают доказанной активностью по отношению к метаболическому синдрому (MeS) [18, 19], и в адекватных дозировках они улучшают функцию печени [18, 19] (Протетион 3).

Кверцетин является разновидностью природных флавоноидов и обладает липидопонижающим, противовоспалительным и другими фармакоактивными свойствами, почти не проявляя токсических побочных эффектов. Возможный механизм действия кверцетина состоит в ингибировании передачи общих генетических причин воспаления синовиальной оболочки и в препятствовании появлению других воспалительных ф΀?кторов – через регулирование NF-κB, а также в препятствовании ангиогенезу во многих его проявлениях и формированию синовиального поверхностного сосудистого кератита – через ингибирование активности VEGF, bFGF, MMP-2 и других цитокинов [20-22] (Протетион 6).

Изофлавоны – это натуральные фитоэстрогены, в данном случае фитоэстрогены из соевых бобов. Они обладают слабым агонистичным (эстрогенным) и антагонистичным (антиэстрогенным) действием в зависимости от уровня эндогенных эстрогенов в организме. Именно регуляторная способность соевого протеина повышает ценность применения этого продукта в Протетионе 8 [23-26].

Антоцианы – глюкозиды антоцианидинов, присутствуют в адекватных дозах дневного потребления в Протетионах 4, 5.

Антоцианин-содержащие монокомпоненты и богатые антоцианином смеси биофлавоноидов могут обеспечивать защиту ДНК от дробления, улучшать активность эстрогенов (тем самым противодействуя развитию симптомов гормон-зависимых заболеваний) и ингибирование энзимов, повышать продуцирование цитокинов (тем самым регулируя ответы иммунной системы), а также обеспечивать противовоспалительное действие, перекисное окисление липидов, снижение проницаемости и хрупкости капилляров, и укрепление клеточных оболочек [27]. Показано, что антоцианины, полученные из черники, голубики и черной смородины, обладают противовоспалительным эффектом, что определяется соотношением между их антиоксидантной способностью и противовоспалительным действием в макрофагах [28]. Важность антоцианиновых добавок доказана при легочных патологиях [29, 30], а также при расстройствах желудочно-кишечного тракта, что реализуется благодаря их антиоксидантным, исключительным абсорбирующим, противомикробным, антимутагенным и противораковым свойствам [31].

 

  1. Pornsak Sriamornsak (2003). Chemistry of Pectin and its Pharmaceutical Uses: A Review. Silpakorn University International Journal 3 (1–2): 206.

  2. Kang HJ, Jo C, Kwon JH, Son JH, An BJ, Byun MW. Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin-oligosaccharide prepared by irradiation. J Med Food. 2006; 9(3): 313-320.

  3. Kiyohara H, Matsumoto T, Nagai T, Kim SJ, Yamada H. The presence of natural human antibodies reactive against pharmacologically active pectic polysaccharides from herbal medicines. Phytomedicine. 2006; 13(7): 494-500.

  4. Olano-Martin E, Gibson GR, Rastell RA. Comparison of the in vitro bifidogenic properties of pectins and pectic-oligosaccharides. J Appl Microbiol. 2002; 93(3): 505-511.

  5. Yang SS, Cheng KT, Lin YS, Liu YW, Hou WC. Pectin hydroxamic acids exhibit antioxidant activities in vitro. J Agric Food Chem . 2004; 52(13): 4270-4273.

  6. Lewińska D, Rosiński S, Piatkiewicz W. A new pectin-based material for selective LDL-cholesterol removal. Artif Organs. 1994; 18(3): 217-222.

  7. Davidson MH, Dugan LD, Stocki J, et al. A low-viscosity soluble-fiber fruit juice supplement fails to lower cholesterol in hypercholesterolemic men and women. J Nutr . 1998; 128(11): 1927-1932

  8. Kang HJ, Jo C, Kwon JH, Son JH, An BJ, Byun MW. Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin-oligosaccharide prepared by irradiation. J Med Food. 2006; 9(3): 313-320.

  9. Zhang SG, Holmes T, Lockshin C, Rich A (1993) Spontaneous assembly of a self-complementary oligopeptide to form a stable macroscopic membrane. Proc Nat Acad Sci USA 90: 3334-3338.

  10. Koutsopoulos S, Unsworth LD, Nagai Y, Zhang S (2009) Controlled release of functional proteins through designer self-assembling peptide nanofiber hydrogel scaffold. Proc Natl Acad Sci USA, 106, 4623–4628.

  11. Cellular Redox: A Modulator of Intestinal Epithelial Cell Proliferation Tak Yee Aw Physiology. Published 1 October 2003 Vol. 18 no. 201-204 DOI: 10.1152/nips.01448.2003

  12. Berridge, M.J. (2012) Cell Signalling Biology. Modul 2

  13. Wilmer MJ, Kluijtmans LA, van der Velden TJ, Willems PH, Scheffer PG, Masereeuw R, Monnens LA, van den Heuvel LP, Levtchenko EN. Cysteamine restores glutathione redox status in cultured cystinotic proximal tubular epithelial cells. Biochim Biophys Acta. 2011 Jun; 1812(6): 643-51.

  14. Glutathione, Reduced (GSH) Monograph. Department of Biochemistry, Emory University, Atlanta, GA 30322. Alt Med Review. Vol 6; No 6, 2001: 601-607

  15. Ben L. Pfeifer, M.D., Ph.D. Professor and Director of Clinical Research Aeskulap Hosoital Brunnen, Switzerland. Organ extract – and cell therapy for rejuvenation and treatment of chronic-degenerative diseases.

  16. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения. С.Петербург, «Наука», 2009.

  17. Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C, Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability, Am J Clin Nutr. 2004 May; 79(5): 727-47.

  18. Sakata R, Nakamura T, Torimura T, Ueno T, Sata M. Green tea with high-density catechins improves liver function and fat infiltration in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients: a double-blind placebo-controlled study. Int J Mol Med. 2013 Nov; 32(5): 989-94.

  19. Thielecke F, Boschmann M. The potential role of green tea catechins in the prevention of the metabolic syndrome - a review. Phytochemistry. 2009, Jan; 70(1): 11-24

  20. Ji JJ, Lin Y, Huang SS, Zhang HL, Diao YP, Li KAfr J Quercetin: a potential natural drug for adjuvant treatment of rheumatoid arthritis. Tradit Complement Altern Med. 2013 Apr 12; 10(3): 418-21.

  21. Kanzaki N, Saito K, Maeda A, Kitagawa Y, Kiso Y, Watanabe K, Tomonaga A, Nagaoka I, Yamaguchi H. Effect of a dietary supplement containing glucosamine hydrochloride, chondroitin sulfate and quercetin glycosides on symptomatic knee osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Sci Food Agric. 2012 Mar 15; 92(4): 862-9.

  22. Khanna D, Sethi G, Ahn KS, Pandey MK, Kunnumakkara AB, Sung B, Aggarwal A, Aggarwal BB. Natural products as a gold mine for arthritis treatment. Curr Opin Pharmacol. 2007 Jun; 7(3): 344-51.

  23. Melissa R. French, , Lilian U. Thompson, Gillian A. Hawker Validation of a Phytoestrogen Food Frequency Questionnaire with Urinary Concentrations of Isoflavones and Lignan Metabolites in Premenopausal Women Osteoporosis Research Program, Women's College Hospital, 76 Grenville Street, Toronto, Ontario M5S 1B2, Canada.

  24. Messina M: Soyfoods and soybean phytoestrogens (isoflavones) as possible alternatives to hormone replacement therapy (HRT). Eur J Cancer 2000, 36(Suppl 4): 71-2.

  25. Charles E. Wood and all. Dietary Soy Isoflavones Inhibit Estrogen Effects in the Postmenopausal Breast. Cancer Res 2006; 66(2): 1241-9

  26. Wang Q, Ge X, Tian X, Zhang Y, Zhang J, Zhang P. Soy isoflavone: The multipurpose phytochemical (Review). Biomed Rep. 2013 Sep; 1(5): 697-701

  27. Mary Ann Lila. Anthocyanins and Human Health: An In Vitro Investigative Approach. J Biomed Biotechnol. Dec 1, 2004; 2004(5): 306–313.

  28. Lee SG, Kim B, Yang Y, Pham TX, Park YK, Manatou J, Koo SI, Chun OK, Lee JY. Berry anthocyanins suppress the expression and secretion of proinflammatory mediators in macrophages by inhibiting nuclear translocation of NF-κB independent of NRF2-mediated mechanism. J Nutr Biochem. 2014 Apr; 25(4): 404-11.

  29. Nyanhanda T, Gould EM, McGhie T, Shaw OM, Harper JL, Hurst RD. Blackcurrant cultivar polyphenolic extracts suppress CCL26 secretion from alveolar epithelial cells. Food Funct. 2014 Apr; 5(4): 671-7.

  30. Christensen KY, Naidu A, Parent MÉ, Pintos J, Abrahamowicz M, Siemiatycki J, Koushik A.The risk of lung cancer related to dietary intake of flavonoids. Nutr Cancer. 2012; 64(7): 964-74.

  31. Côté J, Caillet S, Doyon G, Sylvain JF, Lacroix M. Bioactive compounds in cranberries and their biological properties. Crit Rev Food Sci Nutr. 2010 Aug; 50(7): 666-79.

 

ВСЕ ЭКСКЛЮЗИВНЫЕ КОММЕРЧЕСКИЕ ПРАВА
НА ЛИНИЮ ПРОТЕТИОН
ПРИНАДЛЕЖАТ КОМПАНИИ ООО «ЦЕНТР РЕГИОН»

Copyright 2015 © Areal Ltd. All rights reserved